Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Плоскоклеточный рак легкого (значение клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли в прогнозировании результатов хирургического лечения)"

  

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Ведущим методом лечения плоскоклеточного рака легкого является радикальное хирургическое вмешательство. Очевидность его преимущества над консервативной терапией не вызывает сомнений. Развитие хирургической техники, в настоящее время, позволяет значительно расширить объем проводимых оперативных вмешательств и возрастные границы метода.

В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического лечения рака легкого является распространенность опухоли (прежде всего поражение внутригруд-ных лимфатических узлов). Именно поэтому лишь оперативное вмешательство с адекватной медиастинальной лимфодиссекцией позволяет достичь максимальной радикальности хирургического лечения и объективно уточнить степень распространенности опухоли. В меньшей степени при прочих равных условиях прогноз зависит от степени дифференцировки клеток плоскоклеточного рака легкого. Такие факторы как возраст и локализация опухоли в легком не влияют на прогноз течения заболевания. Используемая международная классификация TNM (1999г.) позволяет объективнее проводить групповое прогнозирование и сравнивать результаты различных клинических исследований. Вместе с тем классификация TNM не свободна от ряда недостатков, что заставляет иногда включать в одну группу клинически неоднородных больных; а высокоточное индивидуальное прогнозирование в рамках этой классификации возможно только в запущенной стадии болезни.

Одним из путей совершенствования прогнозирования результатов лечения рака легкого является комплексное изучение на современном уровне ряда индивидуальных морфологических, молекулярно-генетических и иммунологических характеристик опухоли, влияющих на ее рост, дифференцировку. метастатическую активность, а так же на способность иммунной системы реагировать на антиген. Этот аспект, в настоящее время, широко обсуждается как в отечественной так и зарубежной литературе.

Оценивая данные литературы по экспрессии онкобелков в качестве прогностических факторов для плоскоклеточного рака легкого особое внимание обращают на себя р53, Bcl-2, VEGF, Ki-67.

Р53 регулирует прохождение клетки по митотическому циклу, требуется для активации некоторых форм апоптоза, и его мутации могут быть связаны t агрессивностью течения заболевания и устойчивостью опухоли к химиотерапии. В сообщении [G. Fontani et al. 1995] указано на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости больных HMPJI с экспрессией мутантного р53. Высокая степень экспрессии мутантного р53 коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ.

Вс1-2 - белок, ингибирующий апоптоз. Имеются противоречивые данные о влиянии Вс1-2 на выживаемость больных НМРЛ [G. Fontani et al. 1995, Higashiyama M. 1997, Kaiser U. 1996]. Так в частности показано, что в опухолях больших размеров с метастазами в регионарные лимфатические узлы и низкой степенью диффе-ренцировки выявлялись высокие значения Вс1-2.

VEGF - сосудистый фактор роста эндотелия — считается одним из важнейших индукторов опухолевого ангиогенеза. Экспрессия VEGF в плоскоклеточном раке легкого обратно коррелировала с общей выживаемостью пациентов и была выше в случаях выявле-ня метастазов в лимфатические узлы [Craft P. S. 1994, Weidner N. 1995].

Уровень экспрессии Ki-67 - маркер пролиферативной активности. Иммуноокрашивание Ki-67 значительно чаще присутствует в клетках поздней Gl, S, G2 и М фазах клеточного цикла. Уровень

Ki-67 коррелирует со степенью дифференцировки опухоли [Tugekar М. F. 1991, Simony J. 1996].

В последние годы стало очевидным, что возникновение и прогрессия опухоли во многом связаны со структурными особенностями клеточного генома и его мутациями [ Барышников А. Ю. Степанова Е. В. 2000, Зборовская И. Б. 2003, G. Fontani et al. 1995].

Благодаря внедрению метода лазерной ДНК-проточной ци-тофлуорометрии, появилась реальная возможность определять содержание ДНК в клетках опухоли, ее плоидность. соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла.

Так по данным Б. Е. Полоцкого 1995, при отсутствии регионарных метастазов диплоидные опухоли менее агрессивны по сравнению с анеуплоидпыми аналогами. При немелкоклеточном раке легкого обнаружено,'что анеуплоидные новообразования с высоким индексом ДНК имеют меньшее время удвоения опухоли, чем диплоидные (L. Tendon и соавт. 1983).

При использовании показателя ядерно-цитоплазматического отношения Н. Asamura et al. 1989, выявил корреляцию между площадью ядер и содержанием в них ДНК, а прогрессирование процесса сопровождалось увеличением содержания ДНК в клетках опухоли.

Таким образом, первостепенное значение в индивидуальном прогнозировании приобретает комплексный подход, наиболее полно отображающий систему взаимоотношений опухоли с организмом, что в свою очередь позволит клиницисту выработать адекватную тактику последующего лечения и/или наблюдения конкретного больного.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является улучшение и совершенствование индивидуального прогнозирования результатов хирургического лечения плоскоклеточного рака легкого на основе изучения его морфологических и молекулярно-биологических особенностей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Для достижения поставленной цели изучены характеристики плоскоклеточного рака легкого - экспрессия р53, Вс1-2, Вах, VEGF, плоидность клеток опухоли, показатель ядерно-цитоплазматического отношения, пролиферативная активность опухолевых клеток, и поставлены следующие задачи:

1. Изучить закономерности внутригрудного лимфогенного метастазирования у больных, оперированных по поводу ПРЛ.

2. Обосновать стандартизованный объем систематической медиастинальной лимфодиссекции при различных клинико-анатомических вариантах ПРЛ в зависимости от локализации опухоли и ее распространенности.

3. Провести анализ общей выживаемости радикально оперированных больных ПРЛ.

4. Определить эффективность различных объемов оперативных вмешательств при ПРЛ в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

5. Изучить наличие индивидуальных молекулярно-генетических характеристик в опухоли у больных ПРЛ.

6. Оценить корреляцию изучаемых биологических особенностей опухоли с метастатическим поражением регионарных лим-фоколлекторов.

7. Определить взаимосвязь молекулярно-генетических показателей ПРЛ с результатами хирургического лечения средствами монофакторного анализа.

8. Провести' многофакторный анализ весовой значимости клинических, морфологических, молекулярно-генетических данных в прогнозировании общей выживаемости больных ПРЛ, получивших радикальное хирургическое лечение.

9. Сравнить точность прогнозирования результатов хирургического лечения ПРЛ без и с учетом изучаемых прогностических маркеров у больных с сопоставимой распространенностью опухоли.

10. На основании полученных результатов создать базу данных биологических особенностей опухоли для индивидуально моделирования ее поведения и обоснования новых подходов к лечению ПРЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена оценка клинической и прогностической значимости морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли у больных плоскоклеточным раком легкого. Такой принцип формирования индивидуального прогноза позволил комплексно оценить процессы, происходящие в системе опухоль-организм.

В результате работы определены морфологические и молеку-лярно-генетические факторы, отражающие риск развития рецидива и метастазирования у конкретного пациента после хирургического лечения, что позволяет по-новому решать проблемы индивидуального прогнозирования, а, следовательно, улучшить послеоперационный мониторинг, оптимизировать подходы к неоадъювантной и адъювантной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Сопоставление морфологических и молекулярных особенностей плоскоклеточного рака легкого, а также признаков генетической нестабильности в группах больных с различным уровнем дифференцировки опухоли, регионарным лимфогенным метастази-рованием позволило выявить молекулярно-генетические механизмы опухолевой прогрессии при плоскоклеточном раке легкого, и разработать специальные молекулярно-генетические критерии злокачественности опухоли.

На основании изучения закономерностей регионарного лим-фогенного метастазирования обосновано применение медиасти-нальной лимфодиссекции как стандарта хирургического лечения ПРЛ, независимо от характеристик первичной опухоли и интраопе-рационной оценки регионарных лимфатических узлов.

Результаты молекулярно-генетических исследований позволяют оптимизировать мониторинг, выделить группу больных с плохим прогнозом и целенаправленно использовать адъювантное лечение.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ

Публикации данных исследований в центральной печати, доклады на конференциях, съездах и обществах.

 

 



КОНТАКТЫ
Народная медицина не может быть основным методом лечения! Обращайтесь первый делом к квалифицированному врачу во избежании потери здоровья и времени нужного на лечения!